【小児科医Blog：血液・腫瘍】カポジ肉腫様血管内皮腫（KHE）について

こんにちは、小児科医のDr.りんごです。

今日は、稀な血管腫瘍であるカポジ肉腫様血管内皮腫（Kaposiform Hemangioendothelioma,KHE）についてお話しします。

総論：KHEとは？
疫学
免疫組織学的診断
画像診断
臨床症状と合併症
病因
病態生理
内科的治療
1. シロリムス(mTOR阻害薬)
外科的治療
フォローアップ
まとめ

総論：KHEとは？

・KHEは浸潤性に発育する、中間悪性度の血管腫瘍です。

・主に乳幼児や小児に発生する例が半数を占めます。

・1993年にZukerbergらが最初に報告した、乳幼児に発生するKaposi肉腫に類似した腫瘍です。

・局所的に侵襲性のある青紫色の腫瘤として現れる希少な血管腫瘍で、遠隔転移はありませんが、腫瘍が進行すると、血小板減少や凝固障害から播種性血管内凝固(DIC)を呈するKasabach-Merritt現象(KMP)を引き起こすリスクが高くなります。

・KHE症例の全体の内、KMPは40.3％が合併するとされています。

・頭頚部、四肢、体壁、後腹膜などの皮膚や深部組織に浸潤傾向の強い腫瘍で、多発例も存在します。非体幹部位に好発(65.3%)します。

・まれに高心拍出性心不全をきたします。

・この腫瘍はカポジ肉腫（KS）や良性血管腫と類似した組織学的特徴を持つため、正確な診断が重要です。

疫学

・KHEは非常に稀な疾患であり、小児10万人あたり0.071件と推定されています。

・約90%が1歳未満で発症し、多くは出生時に皮膚病変として認識されます。

・以前は性差がないとされていましたが、大規模研究では男性に若干多い傾向があります。

免疫組織学的診断

KHEの診断には、免疫組織化学的な分析が重要です。以下のマーカーが診断に役立ちます。

D2-40(ポドプラニン): リンパ管内皮を選択的に標識するマーカーで、KHEの診断に非常に有用です。多くのKHE症例で陽性反応を示します。
CD34とc-Kit: これらのマーカーはKHEとKSの両方で発現しますが、α-SMAが陰性であればKHEの診断が支持されます。
HHV-8: KS(カポジ肉腫)では陽性ですが、KHEでは陰性であるため、これにより両者を区別することができます。

・CD31とCD34は血管内皮細胞のマーカーとして陽性を示します。

・GLUT1は通常陰性、乳児血管腫では陽性になりますが、KHEでは陰性になるので鑑別に役立ちます。

画像診断

・MRIでの画像診断が重要です。腫瘍の広がりや深部浸潤の評価に用いられます。

・また、超音波検査も簡便でよく使用されます。表在性病変の診断には優れていますが、深部病変の評価はMRIと異なり難しいです。しかし、血流の亢進をリアルタイムで判断できるので、診断補助に有用な検査です。

臨床症状と合併症

KHEは以下のような症状を示します。

皮膚や深部組織に紫色の硬い腫瘤として現れる
Kasabach-Merritt現象(KMP): 血小板減少と消費性凝固障害を伴うことがあり、生命を脅かす可能性があります。

病因

原因不明: 多くの場合、KHEの原因は不明ですが、外傷や感染が悪化因子となる場合があります。
遺伝的要因: GNA14遺伝子の体細胞変異（p.Gln205Leu）が一部の症例で確認されています。この変異は細胞増殖を促進するMAPK/ERK経路を活性化すると考えられています。

病態生理

・KHEは局所的に侵襲的な特徴を持ち、異常な血管新生（angiogenesis）およびリンパ管新生（lymphangiogenesis）が病理学的特徴となっています。

また、特に重篤な合併症として、血小板減少症や消費性凝固障害を伴う「カサバッハ・メリット現象（Kasabach-Merritt Phenomenon, KMP）」が知られています。

それぞれの病態生理学的には、以下の要因が関与しているとされます。

血管新生とリンパ管新生:
- VEGF-C/VEGFR3軸がリンパ管新生や腫瘍進行に関与。
- Angiopoietin-2（Ang-2）/Tie-2経路も炎症や血管透過性に影響を及ぼす。
血小板凝集とKMP:
- 腫瘍内での血小板捕捉・活性化が凝固カスケードを引き起こし、KMPを誘発。
- CLEC-2受容体とポドプラニンとの相互作用が血小板凝集を促進。

内科的治療

KHEの治療は困難な場合が多く、現在は以下のような治療が有効とされています。

シロリムス(mTOR阻害薬)

・最近の研究では、mTOR阻害剤であるシロリムスがKHEの治療に有効であることが示されています。

・特にAng-2レベル低下を伴う患者で改善効果が高いです。

・高い有効性に加え、経口投与が可能(ラパリムス錠)というメリットがあります。

用量

0.8 mg/m²/日の2回分割投与で開始し、血中濃度を5-15 ng/mLに維持

治療期間

治療効果は通常2-4週間で現れ始め、6-12ヶ月の継続投与が推奨

副作用

口内炎、高脂血症、免疫抑制など

効果判定（2-4週後）

反応良好：シロリムス継続（6-12ヶ月）

反応不良：以下の追加治療を検討

a) ビンクリスチン（0.05 mg/kg/週、最大6週）
b) プレドニゾロン（2 mg/kg/日、漸減）
c) アスピリン（低用量、抗血小板作用）

その他の補助治療として、ステロイド療法やインターフェロンα療法が試みられることがあります。

外科的治療

適応：腫瘍の完全切除が可能な場合、または生命を脅かす合併症がある場合

・KHEの皮膚病変や縦隔病変に関しては、内科的加療が優先されることが多いです。一方、腸管に発生したKHEでは比較的周囲への浸潤も少ないこと、また腸管内で腫瘤による狭窄を起こした場合、腸閉塞のような緊急性の高い状態になるリスクが高く、外科的加療が優先されます。

・前提として、腫瘍切除は安全に行える状況に限定されます。特にKMP合併KHEでは強い注意を要します。

フォローアップ

KHEの長期予後は、腫瘍の完全切除の可否、KMPの有無、治療への反応性などによって大きく左右されます。完全切除が達成された症例では、5年生存率が90%以上と報告されています。一方、不完全切除例やKMP合併例では予後不良となる傾向があります。フォローアップにおける注意点として、以下が挙げられます。

定期的な画像検査（MRIやCT）による再発・残存腫瘍の評価（初年度は3-6ヶ月ごと、その後は年1-2回）
血小板数、凝固因子（フィブリノゲン、D-ダイマーなど）の定期的モニタリング
内科的治療を受けている患者では、薬物の血中濃度と副作用のチェック
成長発達の評価（特に乳幼児期の症例）
長期的な心理社会的サポート

まとめ

・KHEは稀な疾患であり、特に小児において注意が必要です。

・診断には免疫組織化学的手法が重要であり、治療には新しいアプローチが求められています。

・早期発見と適切な治療により、患者の予後を改善することが可能です。