総論
・アトピー性皮膚炎(Atopic dermatitis: AD)とは、「増悪と軽快を繰り返す」掻痒のある湿疹を主病変とする疾患です。
・患者の多くは「アトピー素因」を持ちます。
・かゆみと乾燥と炎症が湿疹を誘発しています。
・特徴的な左右対称性の分布を示す湿疹性の疾患で、年齢により好発部位が異なります。
・乳児期あるいは幼児期から発症し、小児期に寛解するか、あるいは寛解することなく再発を繰り返し、症状が成人まで持続する特徴的な湿疹病変が慢性的に存在します。
アトピー素因とは？
①家族歴・既往歴：気管支喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎のうちいずれか、あるいは複数の疾患
または、
②IgE抗体を産生しやすい素因
ADの定義ではアレルギーの存在は必須ではない。
・家族歴、既往歴ではじんま疹を考慮しない。
・IgE抗体を産生しやすい素因は、血中総IgE値とアレルゲン特異的IgE抗体価を考慮する。
・総IgE値は皮膚炎の活動性に応じて上昇するため、軽症例では低値のことが多い。軽症の場合、アレルゲン特異的IgE抗対価が参考になる。
治療目標
・ADの治療目標は、症状がないか、あっても軽微で日常生活に支障がなく、薬物療法もあまり必要としない状態に到達し、それを維持すること。
ADの原因
・遺伝的素因+アトピー素因が関連している。加えて、「免疫の反応」や「皮膚のバリア機能の異常」により悪化する。
免疫の反応
・アレルギー的要因
・環境(ホコリ、ダニ、花粉、カビなど)
・食物アレルゲン ….etc
皮膚のバリア機能異常
・乾燥、発汗、掻くという要因により、皮膚バリアが破壊されてしまう。
ADの掻痒について
・掻痒の定義：搔きたい衝動を引き起こす不快な皮膚の感覚
・掻痒を想起させるような視覚的あるいは聴覚的な刺激によって掻痒を生じることがあり、特にADではその現象が強く認められる。
・外傷、掻爬による表皮損傷、抗原・刺激物質への暴露によって自然免疫と獲得免疫が賦活化され、Th2型免疫反応を維持するサイトカインネットワークが構築される。
・掻爬や病原体にさらされた表皮はIL-25、IL-33、TSLPなどのalaminと称されるTh2サイトカイン/ケモカインを産生する。また抗原暴露によって活性化した樹状細胞、ランゲルハンス細胞はTARC、MDCを産生することでTh2細胞の遊走を活性化する。その結果、皮膚に浸潤したTh2細胞はIL-31、IL-4を産生する。
・IL-31は末梢神経に発現する機械的IL-31受容体に作用することで直接掻痒を誘発する。
・IL-4は末梢神経のIL-4受容体を介して起痒因子に対する反応閾値を下げることで慢性の掻痒に関わる。IL-4は好酸球の遊走やIgE抗対産生亢進による肥満細胞脱顆粒によるヒスタミン暴露によっても掻痒を生じる。
評価ツール
・EASI(Eczema Area Severity Index)：アトピー性皮膚炎重要度評価法
・ADCT：アトピー性皮膚炎の症状を数値化(患者さん自身が回答)
・POEM：アトピー性皮膚炎の症状を数値化(患者さん自身が回答)
・SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis)：皮疹の範囲、皮疹の強さ、紅斑、浮腫/丘疹、浸出液/痂皮、掻爬痕、苔癬化、皮膚の乾燥、自覚症状(かゆみ・不眠)によって重症度の評価を行う。
バイオマーカー(診断や重症度の参考になる)
血性IgE値
Th2活性が過剰な免疫状態(IL-4高値)で、産生が亢進する
基準値：明確な基準はない。500IU以上の高値はADで多い。
・アレルギー性素因を示す。長期の経過における病勢を反映する。
特異的IgE値
血性IgE値と同じメカニズムで産生される。アレルゲンに対する特異的抗体。
検出されることは当該アレルゲンに感作があることを示す。
必ずしも「感作＝原因」ではない。
末梢血好酸球数
IL-5により骨髄より産生誘導される。
明確な基準値はなし。ADの病勢を反映する。
血性LDH値
細胞傷害により遊離される。ADでは皮膚の細胞から遊離すると考えられる。
0-2歳：<400 IU/L
2-6歳：<300 IU/L
6-12歳：<270 IU/L
13歳〜：<250 IU/L
血性TARC値
・Th2細胞を遊走させるケモカイン・ケラチノサイトなどから産生される。ADにおけるCRPのようなイメージ。数値で表されるので、患者教育の一つの指標として用いることができる。
・樹状細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞などから誘導されるケモカインとされ、Th2細胞や一部の制御性T細胞の血管壁への細胞接着を強化し、血管外への遊走を促す作用があり、Th2タイプ免疫反応のバイオマーカーとして重要
・TARC：Thymus and activation-regulated chemokine(CCL17)
年齢別基準値
・小児では低年齢、特に２歳以下で高値となることに注意
6ヶ月~12歳未満：<1367 pg/mL
<1歳〜2歳未満：<998 pg/mL未満
2歳〜15歳：<743 pg/mL
成人：<450 pg/mL
・アトピー性皮膚炎の病勢を好酸球やLDHよりも鋭敏に反映する。ADのマーカーとして保険適用
血性SCCA2値
・SCCA：Squamous cell carcinoma antigen
・ADや乾癬などの皮膚炎症性疾患において高発現し、特にAD患者での上昇が著明。
・15歳以下の小児を適応として、2021年2月より保険適応。TARCと異なり、年齢によって基準値が変わらない（1.6 ng/mL）。
・TARCとSCCA2は同時には測定できない(保険適応ではない)ため、どちらかを選択する。
・発現がIL-4やIL-13といったTh2サイトカインで誘導されることから、2021年2月より小児ADの疾患活動性を反映するバイオマーカーとして保険適用
・Th2サイトカインにより上皮細胞から産生される。
基準値
<1.6 ng/mL
・ADの病勢を鋭敏に反映する
治療
・治療の基本は、薬物療法・スキンケア(異常な皮膚機能の補正)・発症悪化因子の検索と対策の３つです。
・今回は薬物療法をメインにまとめます。
ステロイド外用薬
・重症度に応じて使用するステロイドのランクを決定する。
重要
・急性、進行性の高度の炎症病変がある場合や、苔癬化、紅斑、丘疹の多発、多数の掻爬痕、痒疹結節など難治性病変が主体の場合
・ベリーストロング(Ⅱ群)のステロイド外用薬を第１選択。
・十分な効果が得られない場合、ストロンゲスト(Ⅰ群)を使用することもある。
中等症
・中等度までの紅斑、鱗屑、少数の丘疹などの炎症所見、掻爬痕などを主体とする場合
・ストロング(Ⅲ群)orミディアム(Ⅳ群)のステロイド外用薬
軽症
・乾燥および軽度の紅斑、鱗屑などを主体とする場合
・ミディアム(Ⅳ群)以下のステロイド外用薬
※特に乳幼児だからといってランクを下げる必要性はないが、短期間で効果が現れやすいので注意。
保湿剤
・保湿剤は、「モイスチャライザー効果」と「エモリエント効果」がある。
モイスチャライザー効果：皮膚の水分を保つ
・尿素製剤、ヘパリン類似物質など
長所
・べたつきが少なく、よく伸びる。塗り心地が良い
短所
・長時間の保湿性が劣る。乾燥が強い冬は塗ってもすぐに皮膚が乾燥してしまう
・配合成分による刺激や接触皮膚炎が起こる可能性がある
エモリエント効果：皮膚からの水分喪失を防ぐ(皮脂の代用)
・ワセリンなど
長所
・皮膚への刺激が少なく、アレルギー性接触皮膚炎などはほとんど起こさない
短所
・てかりやべたつき感が強く、よく伸びない。
タクロリムス軟膏(プロトピック)
・２歳から使用可能(2歳未満は禁忌)
・塗布部位に一過性の灼熱感、ほてり感などの刺激症状が現れることがありますが、2週間程度で改善する。
・強力な薬効を必要とする重症な皮疹には、まず強めのステロイド外用薬により皮疹の改善を図ったのちにタクロリムス軟膏に移行すると良いとされる。つまり、再燃抑制(予防)を目的として週に2-3回使用することを指導する。
作用機序
・カルシニューリン作用を阻害し、T細胞活性化を抑制し、炎症性サイトカインを制御。
適応
・2歳から16歳未満の小児(小児用)、16歳以上(成人用)
使用方法
・外用は1日1-2回、使用量は1-5g/回
ジファミラスト軟膏(モイゼルト)：PDE(ホスホジエステラーゼ)4阻害薬
・2022年6月よりADへの適用追加
・生後３ヶ月から使用可能
・PDE4は多くの免疫細胞に存在し、サイクリックアデノシン3′-5′-1リン酸(cAMP)を特異的に分解する働きを持つ。
・AD患者の末梢白血球ではPDE4様活性が亢進し、細胞内cAMP濃度が低下していることが報告されている。
・ジファミラスト軟膏は、炎症細胞の細胞内cAMP濃度を高め、種々のサイトカイン及びケモカイン の産生を制御することにより皮膚の炎症を抑制する(炎症性サイトカインの放出抑制と抗炎症性サイトカインの放出促進)。
効能・効果
・ホスホジエステラーゼ;PDEファミリーのうち、PDE4(PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D)に対して選択的な阻害作用を示し、特にPDE4Bを強く阻害する。
用法・用量
・通常、成人には1%製剤を1日2回、適量を患部に塗布する
・通常、小児には0.3%製剤を1日2回、適量を患部に塗布する。症状に応じて、1%製剤を1日2回、適量を患部に塗布することができる。
注意点
・塗布量は、皮疹の面積0.1㎡あたり1gを目安とすること
・小児に1%製剤を使用し、症状が改善した場合は、0.3%製剤への変更を検討すること
デルゴシチニブ軟膏(コレクチム)：JAK阻害薬
・2020年6月よりADへの適用追加。2021年5月には２歳まで、2023年1月には生後6ヶ月以上に適応年齢が拡大された。
・細胞内の免疫活性化シグナル伝達に重要な役割を果たすヤヌスキナーゼ(JAK)の働きを阻害し、免疫反応の過剰な活性化を抑制する。
・主成分のデルゴシチニブは、ヤヌスキナーゼファミリー(JAk1, JAK2, JAk3及びTyr2)のすべてのキナーゼ活性を阻害することにより、種々のサイトカインシグナル伝達を阻害する。
・分子量が310と小さく、正常皮膚を通過し血中に検出される可能性がある。
用法・用量
・通常小児には、0.25%製剤を１日２回、症状に応じて0.5%製剤を１日２回患部に塗布する。
・なお、１回あたりの塗布量は『5g』までとする(最大１日10g)
副作用
・局所のウイルス感染(特にヘルペス属、カポジ水痘様発疹症等の皮膚感染症に注意)
・皮膚萎縮や毛細血管拡張(ステロイドの副作用)、皮膚刺激感等(プロトピック副作用)は出にくい。
・適切な治療には「デルゴシチニブ軟膏安全使用マニュアル」を必ずチェックする。
タピナロフ(ブイタマー)：芳香族炭化水素受容体（AhR）調整薬
・2024年に登場した外用剤。アトピーに加え、尋常性乾癬にも適応あり。
・「12歳以上が適応」となり、小児科では適応範囲は狭い。
・皮膚の細胞内にある芳香族炭化水素受容体（AhR）を活性化することで、炎症性サイトカインを低下させ、抗酸化分子の発現を誘導する。皮膚の炎症を抑制するとともに、皮膚バリア機能を改善する作用機序をもつ外用薬。
・ステロイド外用剤で認められる副反応がなく、刺激感がない。
・ジファミラスト(モイゼルト)同様に、１回塗布量の制限がないのが使いやすい
・ジファミラストやデルゴシチニブは1日2回塗布だが、タピナロフは1日1回の塗布で良い。そのため服薬アドヒアランス向上が見込まれる。
・また、剤形はクリーム製剤であり塗布のしやすさという点もあり。思春期の子には塗布回数も少なく塗りやすいで良い治療選択肢。
副作用
・おでき(毛包炎)：発生頻度多いので注意。
・にきび（ざ瘡）
・かぶれ（接触性皮膚炎）
・頭痛：頭痛は使用2-3日で起きることがあるが、症状が出てもその後消失していくことが多い。
外用薬(ステロイド以外)の使い分け
・基本的にADの外用薬はステロイドで皮膚を綺麗にする所から始まります
・治療の悩みどころとしては、ある程度皮膚が綺麗になってきた時の維持療法で、どの外用薬を使えば良いのかということです。
・上記の通り、近年ジファミラストやデルゴシチニブなど小児ADへの新規薬の適応が広がっており、治療選択肢は多いです。
・講演会で、ステロイドで皮膚を綺麗にした後の外用プランについて、良い方法を聞きました。
①ステロイド＋保湿剤で綺麗に
・とにかくツルツルになるのを目標に、適切な量を適切な方法で塗布することができているかを外来で丁寧に確認！！意外と(？)適切に濡れていないことが多いので注意！！
②ステロイド+保湿剤＋プロトピック(タクロリムス)
・寝る前プロトピック、朝ステロイドなど、タイミングは各々だが、いきなりステロイドは終了せず併用していく
・顔面では、タクロリムス(プロトピック)をステロイドの次の維持外用薬として第一選択とする。
まず、基本的には「保湿剤とステロイド(外用療法)」「清潔(洗浄や周囲環境)」でキレイにすることが最初のステップ。
下記薬剤は、基本である保湿・清潔・ステロイド外用を使用し効果に乏しい場合や、プロアクティブ療法での漸減時に使用したりする意識をもつ。
(ただし、軽症〜中等症の皮疹に関しては最初から塗布しても有効であるとの報告例もあります。)
③ジファミラスト軟膏(モイゼルト)：PDE4阻害薬 or デルゴシチニブ軟膏(コレクチム)：JAK阻害薬 併用
・長期の外用となってきた場合、ステロイドの副作用にも要注意。モイゼルトやコレクチムの使用も考慮する。
・デルゴシチニブは１回あたりの塗布量『5g』まで(最大１日10g)と用量の制限があり、全身の広範囲に塗布する場合、ジファミラストが使いやすい。
・保湿も重視したい場合はモイゼルト、かゆみ対策を重視したい場合はコレクチムが使いやすい。
④タピナロフクリーム(ブイタマー)：AhR調整薬
・12歳以上という制限はあるものの、ジファミラスト同様に１回あたりの使用量制限がないことが便利。また、１日１回の塗布で良い、というのもアドヒアランス向上において効果的。
・2024年に登場したばかりであり、まだ使用方法や効果の程度が実臨床でどの程度あるかは不明確。これからの実用に期待。
生物学的製剤（注射薬）
アトピー性皮膚炎の治療の基本は、今も昔も「ステロイドやタクロリムスなどの外用薬（塗り薬）」と「保湿」です。しかし、それらをしっかり塗っても良くならない、あるいは良くなってもすぐにぶり返してしまう重症の方に向けて開発されたのが生物学的製剤です。
これは、かゆみや炎症を引き起こす特定の原因物質（サイトカイン）だけを「ピンポイントで狙い撃ち」にする、非常に精度の高いお薬です。全身の免疫を幅広く抑え込むわけではないため、高い効果と安全性が両立できるのが最大のメリットです。
現在、小児領域で活躍している主な生物学的製剤をまとめました。それぞれターゲットにする原因物質が異なるため、適応や使用量が変わってきます。
1. デュピクセント（一般名：デュピルマブ）
小児アトピー治療のゲームチェンジャーとも言える、最も実績のあるお薬です。「IL-4」と「IL-13」という2つの物質をブロックし、炎症を強力に抑えつつ皮膚のバリア機能も改善させます。
- 適応年齢: 生後6ヶ月以上
- 特徴: 炎症そのものを根元から抑える力が強い。
- 年齢・体重ごとの使用量（小児目安）:
- 5kg以上〜15kg未満: 1回200mgを4週間隔
- 15kg以上〜30kg未満: 1回300mgを4週間隔
- 30kg以上〜60kg未満: 初回400mg、以降は1回200mgを2週間隔
- 60kg以上: 初回600mg、以降は1回300mgを2週間隔
2. ミチーガ（一般名：ネモリズマブ）
「かゆみ」の直接の原因となる「IL-31」をダイレクトに抑えるお薬です。2024年に小児にも適応が拡大されました。
- 適応年齢: 6歳以上
- 特徴: とにかく「かゆみを素早く鎮める」のが得意。掻きむしりによる皮膚の悪化（掻破行動）を断ち切ります。
- 年齢ごとの使用量:
- 6歳以上〜13歳未満: 1回30mgを4週間隔（クリニックでの皮下注射のみ）
- 13歳以上: 1回60mgを4週間隔（条件を満たせばご自宅での自己注射も可能）
3. イブグリース（レブリキズマブ）＆ アドトラーザ（トラロキヌマブ）
中高生以上で選択肢に入ってくる新しいお薬で、主に「IL-13」のみをピンポイントで抑えます。
- イブグリース: 12歳以上（かつ体重40kg以上）が対象。最初は2週間隔ですが、状態が安定する維持期には「4週間に1回」の投与で済むのが大きなメリットです。
- アドトラーザ: 15歳以上の中等症〜重症患者さんが対象です。
導入にあたり行うべき検査・評価
安全・確実にお薬を始めるために以下の確認を必ず行います。
- 体重測定（必須） 小児の場合は体重で投与量が厳密に決まるため、正確な測定が不可欠です。
- 血液検査（TARC、IgE、好酸球など） アトピーの重症度やアレルギー反応の強さを数値化し、治療効果を後から客観的に判定するためのベースラインとして測定します。
- 重症度スコアの評価（EASIスコア等） 生物学的製剤は「ストロングクラス以上のステロイド外用薬などを半年以上しっかり塗っても効果が不十分」な中等症〜重症の方が保険適用の対象となります。そのため、全身の皮疹の広がりや赤みなどを医師が客観的にスコア化して記録します。
製剤の使い分け基準
これだけ種類があると迷いますよね。小児科医としての使い分けの目安は以下のようになります。
- 乳幼児〜未就学児（生後6ヶ月〜5歳）
- 一択で「デュピクセント」: 現時点でこの年齢層に使える生物学的製剤はデュピクセントのみです。早期から炎症をしっかり抑え込むことで、健やかな皮膚の発達と睡眠をサポートします。
- 小学生（6歳〜11歳）
- 炎症・湿疹がメインなら「デュピクセント」: 全身の赤みやゴワゴワ感が強く、皮膚バリアの修復を優先したい場合。
- とにかく「かゆみ」が強くて眠れないなら「ミチーガ」: 掻くことで悪化しているサイクルをスパッと断ち切りたい場合。また、4週間に1回の注射で済むため、痛みの回数や通院の負担を減らしたい場合にも適しています。
- 中学生以上（12歳〜）
- デュピクセント、ミチーガに加え、「イブグリース」も選択肢に。イブグリースは維持期に4週に1回の注射で良くなるため、部活や勉強、塾で通院時間が取りにくい忙しい中高生にとって非常に有力な選択肢になります。
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