【小児科医blog：血液】von Willebrand病（フォン・ヴィレブランド病）〜最新の診断と治療アプローチ〜

今回は血液凝固異常の中でも最も一般的な疾患の一つである「von Willebrand病（フォン・ヴィレブランド病）」についてのまとめです。

どのような患者で本疾患を疑い、診断のために行うべき検査や、診断後の治療法、普段の生活で気をつけるべきポイントについてをまとめていきます。

総論
VWDの基本と分類
VWDの臨床症状と診断の課題
診断方法
1. 女性VWD患者の特有の課題
2. VWDの年齢関連変化
VWDの重症度評価：患者報告データの重要性
VWDの治療：確立された治療法と新たなアプローチ
VWDの研究の現状と将来の展望
1. VWD患者の生活の質向上のための取り組み
まとめ：VWDの包括的管理に向けて

総論

・von Willebrand病（以下VWD）は、von Willebrand因子（VWF）の量的または質的異常によって引き起こされる遺伝性出血性疾患です。

・VWFは血小板の粘着（血管損傷部位において血小板を内皮下結合組織へ粘着させる）や凝固第VIII因子（FVIII）の安定化に重要な役割を果たしており、この因子に異常があると様々な出血症状を引き起こします。

・本症は二次的に第Ⅷ因子も低下するので、血友病Aとの鑑別が重要です。しかし、FⅧ因子活性はある程度保たれる症例が多く、血友病に比べて関節内出血や筋肉内出血などの深部出血の頻度は少ないです。

参考：

Progress in von Willebrand Disease Treatment: Evolution towards Newer Therapies

フォン・ヴィレブランド病治療の進歩: 新しい治療法への進化 (Semin Thromb Hemost. 2024 Jul;50(5):720-732. doi: 10.1055/s-0044-1779485. Epub 2024 Feb 8.)

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VWDの基本と分類

・VWDは、常染色体優性遺伝の血液凝固異常症で、先天性出血性疾患の中で最も頻度が高いものです。(Type 2NとType3は常染色体潜性遺伝)。

・一部を除き、常染色体優性遺伝形式であるため、男女ともに発症し、女性の遺伝性出血性疾患の中で最多の割合を占めます。

・令和２年(2020年）血液凝固異常症全国調査(厚生労働省委託事業)によると、現在本邦では1438人のVWD患者が存在するとされています。

・VWFの量的減少や質的異常によって特徴づけられ、以下のように分類されます

Typeごとの検査値による分類特徴

・VWF抗原量(VWF:Ag) 、VWFリストセチンコファクター活性（VWF：RCo）により、Type2とそれ以外が大別されます。

Type1：正常VWFの量的減少

・VWF: RCo/VWF:Ag ＞0.6 (正常)

・RIPA：正常〜低下

Type2

・VWF: RCo/VWF:Ag ＜ 0.6

Type2A：高分子マルチま‐の分泌障害またはADAMTS13による分解亢進

・RIPA(リストセチン惹起性血小板凝集：ristcetin-induced platelet agglutination)低下

・HMW multimedia消失

・コラーゲン結合能/ VWF:Ag低下

Type2B Platelet-type：異常VWFのGP1bへの結合亢進による高分子マルチマ‐消費

・RIPA亢進：VWFのGP1bに対する親和性が亢進し、高分子マルチマーが過剰に血小板に結合し、RIPAが亢進する(low-dose RIPAでも凝集が惹起される)。

・VWF活性は低下するが、VWF抗原量は正常〜軽度低下にとどまり、VWF:RCo/Agは0.6以下となる。

Type2M：血小板膜GP1bへの結合能低下

・RIPA正常〜低下

・VWF活性、RIPAは低下するが、VWF抗原量は正常〜軽度低下にとどまり、VWF:RCo/Agは0.6以下となる。

・高分子multimer存在

・コラーゲン結合能 / VWF:Ag 正常

・(まれにVWF: RCo/VWF:Ag 正常、コラーゲン結合能/ VWF:Ag低下)

Type2N：FⅧの結合不全

・VWF:RCo/Ag 比 > 0.6 (正常)　※Type2の例外

　→VWFのFⅧ結合部位であるD’-D3ドメインに異常があり、FⅧが結合できないため、産生されたFⅧの血中半減期が短くなり、FⅧ活性が低下する。しかし血小板GP1bへの結合能は低下しないため、VWF抗原量・VWF活性は正常〜軽度低下にとどまり、VWF:RCo/Agも＞０．６となる。

・RIPAは正常を示し、VWFマルチマ‐解析でも異常を示さない。つまりVWDに多い皮下粘膜出血はあまり認められない。しかし、FⅧ活性が低下しているので、血友病ADAMTS13と同様に関節内・深部出血を発症する。

Type3：VWFの完全欠損

・VWF抗原量検出感度以下

検査の特徴

VWF抗原量（VWF:Ag)

・ペルオキシダーゼ標的した抗VWF抗対を用いたサンドイッチenzyme-linked immuno-sorbent assay (ELISA)で測定される。

・標準血漿中のVWF抗原量を100% (100 IU/dL) とし、検体のVWF抗原量を%で表す。

VWF活性 (VWF:RCo)

・抗生物質の一種であるリストセチンがVWFによるGP1b依存性血小板凝集を惹起することから、VWFの生物学的活性の一つとしてVWFリストセチンコファクター活性が測定される。

・過剰のリストセチンを含む被希釈検体で、ホルマリン固定された正常固定化血小板の凝集を測定するもので、「患者のVWFの異常」を検出する。

リストセチン惹起性血小板凝集(ristcetin-induced platelet agglutination: RIPA)

・VWF活性と同様、VWFによるGP1b依存性の血小板凝集活性を評価する検査。

・患者から採取された多血小板血漿にリストセチンを添加し、患者血小板の凝集の程度を評価する。VWF活性とは異なり、患者の検体に含まれる血小板GP1bあるいはVWFのいずれかの異常を検出する検査方法である。

・VWF活性が高度に低下している場合は血小板凝集が惹起されない。しかし、VWF活性の軽度低下の場合は、血小板凝集の異常は認められない。

・また、通常で用いる濃度以下(Low-dose RIPA)では、通常は血小板凝集は惹起されないが、VWFとGP1bの結合が亢進している一部のVWDでは血小板凝集が惹起される。

FⅧ活性

・通常、APTTを用いた凝固一段法によって測定する。

・標準血漿中のFⅧ活性を100% (100 IU/dL)とし、検体のFⅧ活性を%で表す。

・FⅧはVWFの存在下では半減期が8~10時間程度であるが、VWFの非存在下ではFⅧの半減期は2時間以内へと著しく短縮する。このため、FⅧの血中半減期は、VWF香原料レベルに正の相関をしめし、VWFの低下するVWDではFⅧ活性も低下する。

・しかし、VWF量および、VWF量のFⅧ結合能が低下しない一部のVWDでが、FⅧ活性の低下は認められない。

VWDの臨床症状と診断の課題

・VWDの臨床症状は多岐にわたり、その重症度も様々です。一般的な症状には以下のようなものがあります。主な症状は皮下・粘膜の出血症状ですが、一部では消化管などの血管異型性を生じる場合があります。

　• 皮膚の打撲や挫傷
　• 鼻出血
　• 歯肉出血、抜歯後止血困難
　• 月経過多（女性）
　• 手術や外傷後の過剰な出血
　• 消化管出血（特に重症例）

・１型や２型では鼻出血や口腔内出血、皮下出血、抜歯後止血困難などの皮膚・粘膜症状が中心。３型は関節内出血や筋肉内出血などの深部出血も生じ、出血の程度も重く、関節障害をきたすこともある。

・診断においては、臨床症状の評価、家族歴の聴取、そして血液検査（VWF抗原量、VWF活性、FVIII活性など）が重要です。しかし、VWDの診断には課題も多く、特に女性患者では診断の遅れが問題となっています。
・最近の研究によると、女性VWD患者の診断の遅れは深刻な問題となっています。診断の遅れは出血エピソードの増加、ストレス、そして医療利用の増加につながります。診断の遅れの定義として、VWD診断前に3回以上の出血イベント（打撲を除く）があった場合とされています。

参考：

Res Pract Thromb Haemost. 2024 Sep 12;8(6):102567. doi: 10.1016/j.rpth.2024.102567. eCollection 2024 Aug.
(Predictors of diagnostic delays and loss to follow-up in women with von Willebrand disease: a single-center retrospective cohort study：フォンヴィレブランド病女性における診断の遅れと追跡不能の予測: 単一施設の後ろ向きコホート研究)

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診断方法

・出血時間延長、APTT延長、第Ⅷ因子活性低下、VWF抗原量（VWF：Ag）低下、リストセチンコファクター活性（VWF：RCo）低下に基づいて診断する。

・さらに、VWF：AgとVWF：RCoの比率やVWFマルチマー開式、リストセチン惹起血小板凝集能（RIPA）により病型診断を行う。

・VWDの70％を占める１型ではマルチマーは正常パターンをきたすが、２A型では高分子量マルチマーが欠損する。

・VWFはさまざまな生理的要因により変動しやすいことに留意する。採血直前の運動など『身体的ストレス』はVWFを上昇させ、女性では『エストロゲン』の影響を受け月経周期によりVWFが変動する。

・また『血液型O型』は他の血液型に比べてVWF量が20-30％低く、VWF低値のことが多いため、１型との鑑別を要する。

女性VWD患者の特有の課題

・女性VWD患者は、月経過多や産後出血などの特有の問題に直面します。近年、女性VWD患者の日常生活への影響が注目されるようになり、ホルモン療法、トラネキサム酸、組換えVWF製剤などの治療選択肢が提案されています。
・女性VWD患者の診断の遅れと追跡不能（フォローアップの喪失）に関する最近の研究では、診断の遅れが重度の婦人科出血、救急受診、輸血、子宮摘出などのリスク増加と関連していることが示されています。
・女性患者の場合、月経過多が「正常」と誤って認識されることが多く、診断の遅れにつながることがあります。医療提供者は、繰り返す出血症状を持つ女性患者に対して、VWDの可能性を考慮することが重要です。

VWDの年齢関連変化

・興味深いことに、VWD患者、特にタイプ1の患者では、年齢とともにVWF値が変化することが知られています。正常集団では、VWF血漿レベル（VWF:Ag）とVWF活性（VWF:RCo）は10年ごとに約0.17および0.15 IU/mL増加します。
・タイプ1 VWD患者を対象とした後ろ向きコホート研究では、年齢とともにVWF値が上昇し、場合によってはVWFレベルが正常化することが示されています。これは臨床的に重要な意味を持ち、若年時に診断されたVWD患者が、年齢を重ねるにつれて症状が軽減する可能性があることを示唆しています。
・この年齢関連変化は、VWD患者の長期管理において考慮すべき重要な要素です。特に高齢のVWD患者では、定期的なVWFレベルの評価が必要かもしれません。

参考：Haemophilia. 2015 Sep;21(5):636-41. doi: 10.1111/hae.12664. Epub 2015 Mar 10.
(Changes in von Willebrand factor level and von Willebrand activity with age in type 1 von Willebrand disease：1型フォン・ヴィレブランド病におけるフォン・ヴィレブランド因子レベルとフォン・ヴィレブランド活動の年齢に伴う変化)

Changes in von Willebrand factor level and von Willebrand activity with age in type 1 von Willebrand disease - PubMed

C levels that increased into the normal range. The rate of change in VWF:Ag, VWF:RCo and FVIII was 0.30 IU mL(-1) (0.21-...

VWDの重症度評価：患者報告データの重要性

・VWDの重症度は従来、検査所見に基づいて分類されてきましたが、患者自身が経験する疾患の重症度についてはあまり知られていませんでした。最新のVWDガイドラインでは、患者報告アウトカム（PRO）の重要性が強調されています。
・オランダで行われた全国横断研究（WiN研究）では、患者の視点からのVWD重症度と、患者が経験する疾患の重症度を決定する主要因子を調査しました。この研究には736人の患者が参加し、VWDの経験的重症度（4段階スケール）、出血スコア（BS）、生活の質（QoL）に関する質問に回答しました。
・自己報告によるVWDの重症度は、重度（52人）、中等度（171人）、軽度（393人）、無視できる程度（120人）に分類されました。歴史的に最も低いFVIII:Cレベル<0.20 IU/mLを重度VWDの代用として分類すると、患者報告の重症度分類と72%の精度で一致しました。
・タイプ3 VWD、高いBS、女性、研究参加前の年に止血治療を受けたこと、歴史的に最も低いVWF:Actレベルが、患者報告の重症度の独立した決定因子でした。
・この研究は、患者報告データが経験的疾患重症度の決定因子に関する新たな洞察を提供することを示しています。

参考：Haemophilia. 2024 Nov;30(6):1348-1356. doi: 10.1111/hae.15103. Epub 2024 Oct 15.
(Patient-reported data on the severity of Von Willebrand disease:フォン・ヴィレブランド病の重症度に関する患者報告データ)

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VWDの治療：確立された治療法と新たなアプローチ

・VWDの治療は、出血の予防と管理を目的としています。確立された治療法には以下のようなものがあります。VWF/FⅧ濃縮製剤の補充療法と、貯蔵部位の血管内皮細胞からVWFの放出をもたらすDDAVPの緩徐な静注が中心です。

1. デスモプレシン（DDAVP）：タイプ1と一部のタイプ2患者に有効。３型には無効。２B型には禁忌。

　投与量：0.2-0.4μg/kgを20ｍLの生理食塩水に溶解し、10-20分かけて緩徐に静注。

　注意点：乳幼児では水中毒、高齢者や高血圧患者では血圧上昇に注意。

2. 抗線溶薬（トラネキサム酸など）：鼻出血、歯肉出血などの粘膜出血の際および抜歯時には抗線溶薬の併用が有効。

3. ホルモン療法（女性の月経過多に対して）

4. VWF/FⅧ濃縮製剤：特にタイプ3や重症のタイプ2、デスモプレシンに反応しない患者に使用。

　投与量：凝固第Ⅷ因子として20-60単位/kgを止血まで1日1回程度静注することが基本。VWFが正常化すれば、連日投与は過剰となるので注意。

　※2020年から日本でも、第VIII因子を含有しない遺伝子組み換えヒトVWF製剤のボニコグアルファが使用可能となった。18歳異常のVWD患者におけつ出血傾向の抑制が保険適用。注意点として、患者のFⅧ：Cを測定し、必要に応じて第Ⅷ因子を併用投与する。出血時にFⅧ：Cが４０％未満あるいは不明の場合は、ボニコグアルファを初回投与後、１０分以内にFⅧ製剤を投与する必要がある。

・近年、VWDの治療に関する新たなアプローチが開発されています。欠如しているFVIII機能の補充は、重度のFVIII欠乏症の影響を受けるサブグループで効果的かもしれません。

・また、VWFのクリアランスを減少させる代替治療法も研究されています。例えば、ロンダプティボン・ペゴルはVWFA1ドメイン結合アプタマーであり、血漿VWF/FVIIIレベルを改善するだけでなく、血小板減少症を伴うタイプ2B VWD患者の血小板数も修正します。
・さらに、半減期延長方法も患者のQOL向上に重要です。特定の変異をターゲットにすることで、将来的にはパーソナライズされた治療につながる可能性があります。

参考：Progress in von Willebrand Disease Treatment: Evolution towards Newer Therapies

フォン・ヴィレブランド病治療の進歩: 新しい治療法への進化 (Semin Thromb Hemost. 2024 Jul;50(5):720-732. doi: 10.1055/s-0044-1779485. Epub 2024 Feb 8.)

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・日本では、血液凝固第VIII因子（FVIII）およびVWFの半減期に異常を示すVWD患者において、FVIII/VWF遺伝子解析に加え、クリアランスレセプター候補の遺伝子解析が行われています。これにより、FVIII/VWFクリアランスの仕組みが明らかになり、新規治療法への応用が期待されています。

参考：血友病Aとフォンウィルブランド病治療薬の半減期を規定するクリアランス受容体の探索

血友病Aとフォンウィルブランド病治療薬の半減期を規定するクリアランス受容体の探索

血友病Aやフォン・ウィルブランド病（VWD）は、血液凝固第VIII因子（FVIII）やフォン・ウィルブランド因子（VWF）の欠乏によって起こる。FVIIIはVWFによって保護されるが、FVIII/VWFの血中クリアランス（除去）の仕組みは不...

VWDと消化管出血：診断と管理の課題

・VWD患者における消化管（GI）出血は、診断が困難で再発することが多い合併症です。臨床試験からのデータが限られているため、治療選択肢についてのコンセンサスが不足しています。
・最近の後ろ向き観察多施設研究では、先天性VWDを持ち、過去5年間に少なくとも1回の消化管出血イベント（BE）を経験した患者が対象となりました。この研究では、ベースライン特性、BEの数と原因、関連するGI特異的罹患率/病変、治療および転帰が分析されました。
・タイプ1（20%）、タイプ2（50%）、タイプ3（30%）のVWDを持つ20人の患者で60件の出血が報告されました。5年間の研究期間中、31件（52%）のBEには1つの特定または疑われる原因があり、11件（18%）では複数の原因が報告されました。
・ほとんどのGI出血（72%）は、VWF、抗線溶薬、および/またはその他の止血または非止血治療の組み合わせで治療されました。解決までの時間はVWF治療の使用によって異ならなかったが、非VWF治療で治療されたBEはより遅く解決する傾向がありました。
・GI特異的罹患率/病変を持つ患者では、84%が一次治療で解決しましたが、解決までの時間はそのような罹患率/病変のない患者よりも長い傾向がありました。
・13件のBEは予防を受けている患者で発生し、47件はオンデマンド治療を受けている患者で発生しました。18件のBEは出血解決後に予防への切り替えをもたらしました。
・この研究は、VWDを持つ人々における再発性GI出血の管理に対する未解決のニーズと、特に予防に関する前向きデータの必要性を確認しています。

参考：Haemophilia. 2024 Jul;30(4):970-980. doi: 10.1111/hae.15034. Epub 2024 May 15.
(Retrospective chart review of GI bleeding in people with von Willebrand disease:フォン・ヴィレブランド病患者における消化管出血の遡及的チャートレビュー)

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VWDと整形外科手術：特に人工股関節全置換術のリスク

・VWD患者が整形外科手術、特に人工股関節全置換術（THA）を受ける場合、特有のリスクがあります。最近の全国データベースを活用した研究では、これまでで最大のVWD患者THAコホートを特徴付け、術後90日の有害事象と5年間の再手術なし生存率を評価しました。
・この研究では、2010年1月から2021年10月までの間に変形性関節症に対して一次THAを受けた成人患者が全国データベースから特定されました。VWDを持つ患者と持たない患者は、年齢、性別、Elixhauser併存疾患指数に基づいてマッチングされ（4:1）、多変量ロジスティック回帰で比較されました。
・544,851人のTHA患者のうち、VWDは309人（0.06%）に特定されました。マッチングされたコホートには、VWDを持たない1,221人とVWDを持つ306人の患者が含まれていました。多変量解析では、VWD患者は90日間の静脈血栓塞栓症（VTE）（オッズ比OR = 1.86）と血腫（OR = 3.40）のオッズが増加していました（すべてP < .05）。
・5年間の再手術なし生存率に差はありませんでした。アスピリンまたは処方なしを受けているVWD患者はVTEのオッズが高く（OR = 2.39、P = .048）、他の化学予防薬を使用している患者は血腫のオッズが高かった（OR = 4.84、P = .006）。
・この研究結果は、VWD患者が整形外科手術を受ける際の周術期管理の重要性を強調しています。特に、血栓予防と出血リスクのバランスを取ることが重要です。

参考：J Arthroplasty. 2024 Aug;39(8):2088-2093. doi: 10.1016/j.arth.2024.03.004. Epub 2024 Mar 8.
(Outcomes Following Total Hip Arthroplasty in Patients Who Have Von Willebrand Disease Depend on Postoperative Anticoagulation:フォン・ヴィレブランド病患者における人工股関節全置換術後の転帰は、術後の抗凝固療法に依存する)

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VWDの診療ガイドライン：日本と世界の動向

・VWDの診療ガイドラインは、最適な診断と治療を提供するために重要です。日本血栓止血学会では、VWDの診療ガイドラインが作成されています。
・2020年春には、VWDの治療薬である血漿由来VWF含有凝固第VIII因子製剤（コンファクト®）の添付文書の変更、および新規遺伝子組換えVWF製剤（ボンベンディ®）の発売開始が予定されていました。これらの製剤の概要が明らかになったことを受けて、ガイドラインの最終案が作成されました。
・日本血栓止血学会では、VWD/TMA部会が活動しており、VWDの診断と治療の進歩に関するシンポジウムも開催されています。このシンポジウムでは、血流下血栓形成測定装置によるVWDの機能的診断と治療モニタリング、循環器疾患随伴AVWSの重症度と出血性合併症の関係、VWD診療ガイドラインの作成状況などについて議論されました。

参考：日本血栓止血学会HP

一般社団法人日本血栓止血学会 » VWD/TMA部会

一般社団法人日本血栓止血学会

・世界的にも、VWDの診療ガイドラインは更新されており、特に患者報告アウトカム（PRO）の重要性が強調されています。これにより、患者中心のアプローチがVWDの管理において重要視されるようになってきています。

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VWDの研究の現状と将来の展望

・VWDの研究は着実に進んでおり、診断精度の向上、新たな治療法の開発、患者のQOL向上に焦点が当てられています。
・現在進行中の研究には、以下のようなものがあります

1. VWFのクリアランスメカニズムの解明：日本では、FVIII/VWFの半減期に異常を示す患者において、クリアランスレセプター候補の遺伝子解析が行われています。
2. 新規治療薬の開発：ロンダプティボン・ペゴルなどのVWFA1ドメイン結合アプタマーは、血漿VWF/FVIIIレベルを改善し、タイプ2B VWD患者の血小板数も修正する可能性があります。
3. 半減期延長方法の研究：患者のQOL向上のために、VWF製剤の半減期を延長する方法が研究されています。
4. パーソナライズド医療：特定の変異をターゲットにした治療法の開発が進められています。
5. 患者報告アウトカムの重要性：患者自身が経験する疾患の重症度や生活の質に関する研究が増えています。

・将来的には、これらの研究成果がVWD患者の診断と治療に革新をもたらすことが期待されています。特に、パーソナライズド医療の進展により、個々の患者に最適な治療法が提供される可能性があります。

VWD患者の生活の質向上のための取り組み

・VWD患者の生活の質を向上させるためには、医学的治療だけでなく、心理社会的サポートも重要です。以下のような取り組みが行われています。

1. 患者教育：VWDについての理解を深め、自己管理能力を高めるための教育プログラム
2. 心理的サポート：出血性疾患に関連する不安やストレスに対処するためのカウンセリング
3. 社会的サポート：患者同士のネットワーク形成や情報共有の場の提供
4. 学校や職場での支援：VWD患者が学校や職場で適切なサポートを受けられるようにするための啓発活動
5. 女性特有の問題への対応：月経過多や妊娠・出産に関連する問題に対する専門的サポート

・これらの取り組みにより、VWD患者が自分の疾患を適切に管理しながら、充実した生活を送ることができるようになることが期待されています。