【小児科医blog：腎臓】ネフローゼ症候群(nephrotic syndrome)について

主訴

以下のような主訴で受診された患者さん、注意すべき疾患としてネフローゼ症候群がありますね。

「顔や足がむくんで、体重が増えてきているんです」

「学校検尿で尿蛋白が指摘されたので受診しました」

Introduction

・今回は、小児の腎疾患で代表的なネフローゼ症候群についてまとめます。

・再発例もあり、長期的に付き合っていかなければならない疾患です。

・ネフローゼ症候群は、糸球体毛細血管障害の結果、高度蛋白尿、低蛋白血症と全身性の浮腫が起こる病態の総称である。

・欧米では１年間に小児10万人に２人が発症するとされているが、最近の調査では、本邦では10万人あたり6.5人が発症していることが明らかになった。

疫学

・好発年齢は3-6歳、男児が多い。

・16歳未満の発症率は10万人あたり年間6.5人で欧米の3倍

定義(診断基準)

①高度蛋白尿

・夜間蓄尿で40 mg/hr/㎡以上 または 早朝尿で尿蛋白/尿クレアチニン比が2.0 g/gCr以上

②低アルブミン血症

・血清アルブミン値が2.5 g/dL以下

上記を同時に満たし、明らかな原因疾患がないものが、ネフローゼ症候群と診断することができます。

・あくまで定義を満たす疾患の総称であり、本来状態を表す用語である。

完全寛解

・試験紙法で早朝尿蛋白陰性を3日連続して示すもの、または早朝尿で尿蛋白/クレアチニン比0.2g/gCr未満を3日連続して示すもの

不完全寛解

・試験紙法で早朝尿蛋白1+以上または早朝尿で尿蛋白/クレアチニン比0.2g/gCr以上を示し、かつ血清アルブミン2.5g/dLを超えるもの。

再発

・試験紙法で早朝尿蛋白3+以上を３日連続して示すもの

主要症状

・初発症状は浮腫、尿量減少が多い。

・浮腫の形成には重力が影響するため、朝は眼瞼に強く、午後から夕方は下肢や陰部に強い。

・腸管浮腫や血流不全による腹痛、下痢、嘔吐、膨満感や食思不振などの腹部症状も多い。

・急激な発症の際は、循環血漿量が急激に低下し、低血圧、まれにはショックを引き起こすこともある。

・高血圧を示す際は、急性腎不全の合併や巣状分節性糸球体硬化症や慢性糸球体腎炎の可能性を考慮する。

・また、胸水・腹水、極度の全身性浮腫を伴った状態をアナサルカ(anasarca)と呼ぶ。

病態

・ネフローゼ症候群の「状態」を引き起こす共通病因は、糸球体係蹄(ポドサイト+基底膜+内皮細胞)のいずれかの部位の障害である。

・糸球体係蹄壁のいずれかの障害で、血液成分が尿中に漏出する。これにより、高度蛋白尿、低蛋白、低アルブミン血症を生じる。

高度蛋白尿、低アルブミン血症

・正常時は、糸球体係蹄壁が、老廃物ろ過の役割を果たしている。

・しかしいずれかの部位が障害されることで、血液成分が尿中に漏出し、低たんぱく・低アルブミン血症を生じる。

・ISSNSの場合、係蹄壁の構造障害は強くない(微小変化)ため、漏出する血中蛋白も選択的に低分子(アルブミンなど)が主になる(高選択性蛋白尿)。

・その他のネフローゼ症候群では、高分子タンパク質(グロブリンなど)も漏出する(低選択性蛋白尿)

浮腫

・正確な機序は不明だが、いくつかの説がある。

・underfill説：低アルブミン血症により、血症膠質浸透圧が低下するため、血管内から間質へ細胞外液の移動が生じるという説

・overfill説：尿細管でのNa再吸収亢進、集合管におけるNa排泄低下のため、循環血漿量が増加することにより、間質への細胞外液の移動が生じるという考えかた

脂質異常症

・現在でも病態の意味は不明な点が多い。

・lopoprotein lipaseの酵素活性低下によりリポ蛋白質の代謝低下を生じ、LDLの増加を引き起こし、高コレステロール血症を引き起こす説。

・低蛋白血症により肝臓でのアポB産生が亢進する説

病型分類(ステロイドへの反応性)

・ネフローゼ症候群は、薬剤、とくに経口ステロイド薬に対する反応性によって病型分類され、治療法選択や予後推定に重要である。

ステロイド感受性

・プレドニゾロン連日投与開始後4週間以内に完全寛解するもの。

・小児の特発性ネフローゼ症候群は、ステロイド投与で80-90%は完全寛解となります。

　→しかし、そのうち３分の２は再発する…。再発する症例の方が多い…。

頻回再発

・初回寛解後6ヶ月以内に2回以上再発、または任意の12ヶ月以内に4回以上再発したもの。

・ネフローゼ症候群全体の30-40%ほど

・思春期以降の発症は再発頻度は少ない。

ステロイド依存性

・プレドニゾロン治療中またはプレドニゾロン中止後14日以内に2回連続して再発したもの。

・頻回再発型ネフローゼ症候群の重症型であり、その60-70%を占める。

・再発するのみでは、ステロイド副作用の懸念はあるものの、慢性腎不全自体のリスクは高くない‥。しかし…、　下記の抵抗性は違う。

　↓

ステロイド抵抗性

・プレドニゾロンを4週間以上連日投与しても、完全寛解しないもの

・抵抗性では、慢性腎不全のリスクが高い。

 

 

 

経過

・特発性ネフローゼ症候群の25-30%は初回のステロイドで寛解する。

・1-2割は、何度か再発するが、頻回再発型・ステロイド依存性には至らない。

・3-4割は頻回再発型・ステロイド依存性となる。頻回再発型とは「初回寛解後６ヶ月以内に２回以上再発、または任意の１２ヶ月以内に４回以上再発したもの」であり、ステロイド依存性とは「ステロイド減量中またはステロイド中止後１４日以内に２回連続して再発したもの」である。

・1-2割はステロイド抵抗性となる「ステロイドを４週間以上連続投与しても、完全寛解(早朝蛋白尿陰性または尿蛋白クレアチニン比0.2g/gCr未満を３日連続しめす)に至らない」

原因分類(先天性・一次性・二次性)

・ネフローゼ症候群の原因疾患の分類を以下に示す。

先天性

先天性ネフローゼ症候群(生後3ヶ月以内)：フィンランド型先天性ネフローゼ症候群

乳児ネフローゼ症候群：びまん性メサンギウム硬化症

一次性

特発性ステロイド感受性ネフローゼ症候群 ISSNS idiopathic steroid-sensitive nephrotic syndrome(小児特発性ネフローゼ症候群の約8-9割)：微小変化型

特発性ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群(小児特発性ネフローゼ症候群の約1割)：膜性増殖性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、膜性腎症

二次性

紫斑病性腎炎：メサンギウム増殖性糸球体腎炎

ループス腎炎：メサンギウム増殖性糸球体腎炎など

溶血性尿毒症症候群：糸球体血栓性微小血管症

ミトコンドリア異常症：巣状糸球体硬化症など

Alport症候群

腎生検の基準

・ネフローゼ症候群の中でも、特に下記の特徴がある場合、腎生検を行い正確な原因検索が必要となります。以下に基準を示します。

腎生検基準

・１歳未満(先天性・乳児性s/o)

・持続的血尿、肉眼的血尿

・尿蛋白質の低選択性(尿蛋白選択指数＝SI値が0.1以下)

・高血圧、腎機能障害

・低補体血症

・腎外症状(発疹、紫斑)

・ステロイド抵抗性

・シクロスポリン長期投与

これらの基準に当てはまらない、つまりISSNSが疑われる場合は、腎生検を行わずにステロイド加療を行っても良い。

※ただし、高血圧、腎機能障害、低補体血症に加えASO上昇があり、溶連菌感染後急性糸球体腎炎の可能性が高ければ、直ちに腎生検ではなく、蛋白尿やネフローゼ状態が自然に軽快しないか、数日経過をみることも一案。もちろん経過みて改善なければ腎生検を実施。

※尿蛋白選択指数＝SI値

SI値＝(urinary-IgG/serum-IgG)/(urinary-transferin/serum-transferin)

・また、再発時は上記条件を満たさなくても、尿蛋白3＋以上(尿蛋白クレアチニン比2.0g/gCr)３日間持続すれば再発と診断。

治療

・小児特発性ネフローゼ症候群の大部分がステロイド(プレドニゾロン)に反応するステロイド感受性ネフローゼ症候群。

・また、下記の薬物療法に加えて、生活指導や食事療法(塩分制限など)も行う。

初発の場合(国際法：初発時ISKDC法 プレドニゾロンの治療例)

①プレドニゾロン 60mg/㎡ または 2.0 mg/kg/日(最大60mg/日、分1-3、４週間)

②プレドニゾロン 40mg/㎡ または 1.3mg/kg/日（最大40mg/kg/日、分1朝、隔日、４週間）

・治療開始後1-2週間で完全寛解することが多い。治療開始後2-3週間を過ぎても寛解しない場合はステロイド抵抗性として腎臓専門医に相談。

・ステロイド使用の10-56%が白内障を呈し、2週間以内に30.8%が高眼圧症を呈する。したがって、２週間以内に眼科に頼診を。

・ステロイド治療量の決定体重は、病前体重(dry weight)を用いる。

再発の場合(再発時 ISKDC法変法 プレドニゾロンの治療例)

・全身状態が良好で、浮腫もないかあっても軽度であれば外来加療が可能。

・また、著明な浮腫がなければ安静も不要。過度なベッド安静はかえってステロイドによる骨密度の低下や血栓症を誘発する可能性がある。

・もちろん、下記のようなステロイド加療を行うことが基本。

①プレドニゾロン 60mg/㎡ または 2.0 mg/kg/日(最大60mg/日、分1-3連日、少なくとも尿蛋白消失確認後３日目まで、４週を超えない)

②プレドニゾロン 60mg/㎡ または 2.0 mg/kg/日(最大60mg/日、分1朝、隔日、２週間)

③プレドニゾロン 30mg/㎡ または 1.0 mg/kg/日(最大30mg/日、分1朝、隔日、２週間)

④プレドニゾロン 15mg/㎡ または 0.5 mg/kg/日(最大15mg/日、分1朝、隔日、２週間)

※②以下の減量法は、主治医の裁量に委ねられる部分が大きい。隔日投与の間隔をさらに伸ばした長期漸減法を行う場合もある。

+α：その他

・ステロイド連日投与時、「分1〜３」となっているが、KDIGOガイドラインでは「分１」と記載されている。これは、分１と分３で治療効果の差がなく、むしろ分１ではステロイド副作用が少ないと報告されているためである。

・ステロイド投与量に関して、体表面積換か、体重換算かは議論がある。現在優劣をつける精度の高い臨床試験はない。

・経口薬と静注薬での比較についてだが、明確な差があるわけではないが、少なくとも腸管浮腫による嘔吐や腹痛がある時は、内服が困難であるので静注ステロイドが良い。

ステロイドの副作用とその対応

高血圧

・各年齢での基準値を超える場合、降圧薬を用いてコントロールする。

眼科合併症

・緑内障は内服1週間程度で顕在化することもある。

・白内障は数か月内服を続けると顕在化してくる場合がある。

・ステロイド減量で対応

早期覚醒

・比較的多く経験する。

・ステロイドの減量とともに改善することを伝えておく。

骨粗鬆症

・高用量ステロイドを数ヶ月内服継続すると生じうる。

・腰椎圧迫骨折が多い。

胃潰瘍

・有名な合併症だが、小児においてステロイド性胃潰瘍を合併する症例は少ない。

糖尿病

・高用量を数ヶ月にわたり内服すると生じる。

頻回再発型・ステロイド依存性ネフローゼ症候群(FRNS)の治療

・頻回再発の場合、ステロイドの反復使用に伴う副作用(成長障害、肥満、糖尿病、白内障、緑内障、高血圧、骨粗鬆症、大腿骨頭壊死など)の懸念もあり、免疫抑制薬の導入が推奨される。

・第一選択薬はシクロスポリンであり、シクロホスファミドよりも優先される。

シクロスポリン(カルシニューリン阻害薬, CyA)

商品名：ネオーラル

用量：2.5-5 mg/kg/日　分２ 食前内服

・トラフ値(投与前血中濃度)管理の場合：80-100 ng/ml で6ヶ月間、以後 60-80 ng/ml

・C2値(投与2時間後血中濃度)管理の場合：600-700 ng/ml で6ヶ月間、以後450-550 ng/ml

作用機序：主にT細胞を抑制することで病勢コントロールをする。

・長期に投与する場合は、腎機能障害が認められない場合でも腎生検を行い、慢性腎毒性の有無を評価する。

・慢性腎障害(腎臓細動脈のヒアリン変性, 腎間質の線維化による), 多毛, 歯肉腫脹, 神経毒性(白質脳症)などの重篤な副作用があるので要注意。

シクロホスファミド(アルキル化薬)

商品名：エンドキサン

用量：2-2.5 mg/kg/日 (最大100 mg)　8-12週　分１

※投与は１クールのみとし、累積投与量は300mg/kgを超えてはならない(無精子症リスクあり)。

作用機序：リンパ球を抑制することで病勢をコントロールする。

・骨髄抑制、肝機能障害、出血性膀胱炎(膀胱粘膜を傷害する)、性腺障害、催腫瘍性などの複写王に注意。特に男性の性腺障害は重大な問題であり、累積投与量が300mg/kgを超えると高率に無精子症あるいは乏精子症を起こす。

ミゾリピン(核酸代謝拮抗薬)

商品名：ブレディニン

用量：高用量　7-10 mg/kg/日　分１

　ピーク濃度(C2値またはC3値)を3.0μg/mL以上とすると再発予防効果が高い

　※通常用量(4mg/kg/日)では十分な効果が期待できないため、推奨されていない

・日本で開発された代謝拮抗薬。

作用機序：リンパ球の合成を阻害することで病勢をコントロールする。

・保険適用疾患名の中に「頻回再発型NS」は含まれていないので注意。

ミコフェノール酸モフェチル(適用外)

1000-1200mg/㎡/日（または24-36mg/kg/日、最大２g/日）分２

参考：副作用により標準的な免疫抑制薬を使用できない場合に使用する

タクロリムス(適用外)

0.1mg/kg/日　分２

トラフ値：５-７ng/mlで６ヶ月間、以後３-５ng/ml

参考：副作用により標準的な免疫抑制薬を使用できない場合に投与する

リツキシマブ(抗CD20モノクローナル抗体)

用量：寛解期に 375 mg/㎡/回　1 回投与,  １週間間隔で計1-４回点滴静注する。

(１回あたりの最大投与量は500mg/回まで)

・既存治療で寛解維持が困難な場合、つまり「難治性」頻回再発型ネフローゼ症候群の場合、寛解維持目的にリツキシマブ投与を行います。

・小児特発性ネフローゼ症候群診療ガイドライン2020(GL2020)では、エビデンス評価がされています。本邦では2014年より難治性に対し承認されています。

・CD20は、形質細胞を除くB細胞に特異的に発現しており、B細胞を抑制することで作用します。

・重篤な有害事象(晩期)として、劇症肝炎、びまん性肺線維症、潰瘍性大腸炎、無顆粒球症などが報告されており、安易な使用は慎むべきである。

・投与直後のinfusion reactionにも注意。

ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群(SDNS)の治療

・ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群は、寛解導入できなければ約半数が慢性腎不全に進行するため、治療における最大の目標は寛解導入およびステロイド感受性の回復。

シクロスポリン

用量：2.5-5mg/kg/日　分２で開始

・投与量はトラフ値を目安に調節

100-150ng/ml(〜３ヶ月目)

80-100ng/ml(4ヶ月目〜12ヶ月目)

60-80ng/ml(13ヶ月目以降)

・シクロスポリン投与後4-6ヶ月で不完全寛解以上が得られない場合は治療方針を検討する

・シクロスポリン投与後4-6ヶ月で不完全/完全寛解に至る場合は、1-2年の継続治療

・低用量ステロイドとの併用療法(プレドニゾロン0.5-1.0mg/kg 隔日投与)により寛解率が上昇する

・ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群に対しては、シクロスポリンを「第一選択」とする。

ステロイドパルス

＜治療1-3日目＞

メチルプロドニゾロン 20-30 mg/kg/回(最大1g) 経静脈投与 1日1回、3日間連続(1クール)

1-2時間で投与する

＜治療4-7日目＞

プレドニゾロン 1.0 mg/kg/日　分３　連日投与(最大投与量40mg/日)

上記を１クールとして2-3クール施行する。

・ステロイドパルスによりシクロスポリンの血中濃度が上昇する可能性があり、パルス中はシクロスポリンの休薬を考慮する。

タクロリムス(適用外)

0.1mg/kg/日　分２

・血中濃度をモニタリングしながら投与量調節

ミコフェノール酸モフェエチル（適用外）

1000-1200mg/㎡/日（または24-36mg/kg/日、最大２g/日）分２

アルブミン投与

・低アルブミン血症の検査値改善目的のために、アルブミン補充は行わない。投与しても尿中に漏出する場合、血清アルブミンを上昇させる効果は一過性。

・しかし、下記の症状・徴候を示す場合には有効な治療選択肢であり、フロセミドの併用下で用いて良い。

①呼吸不全：胸水貯留による

②循環不全：循環血漿量低下による血圧低下、腹痛や、腎前性腎不全

③浮腫による日常生活の制限

④重症感染症を合併し、組織の修復や循環血液量の維持が必要と判断されるとき

投与量

用量：0.5-1.0 g/kg/dose 1-4時間かけて点滴静注

→血清アルブミン値で0.6 g/dLの上昇を期待できる。

しかし急激に循環血漿量が増えるので、適宜終了時にフロセミド 0.5-1(-2) mg/kg/dose(最大20mg/dose)を静脈内投与し、増えた循環血漿量を減らす。

合併症

・感染症、血栓症、急性腎不全が重要である。

感染症

・IgGの低下、特異的抗体産生の低下、ステロイドや免疫抑制薬の使用による感染症の頻度が増加する。

・上気道感染症、肺炎、胃腸炎、尿路感染症、腹膜炎などの発症に注意。

・毎年のインフルエンザワクチンの接種も推奨されている。

・肺炎球菌感染症が重症化しやすい。

血栓症

・凝固系の異常の他、血液濃縮、浮腫による運動量減少、感染などが原因となる。

・血栓症は2-3%という報告もあるが、潜在的な血栓症はさらに多い可能性もある。

・動脈よりも静脈血栓症が多い。深部静脈、脳静脈洞、肺血栓症が多い。

急性腎不全

・脱水や急激な発症に伴う腎前性の循環血液量の減少および高濃度の蛋白尿により尿細管内に形成された塞栓による可能性が示唆されている。急性腎静脈血栓症によても生じる。

外来でのフォローアップについて

・尿検査試験紙を購入してもらい、少なくとも２週間はフォローアップ

・尿蛋白クレアチニン比を確認し、基準を満たさなければ週1-2回外来で尿検査を行う

・体重測定：ネフローゼ期には体重測定を毎日、起床時排尿後朝食前に実施。

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